2018年3月27日

承先開創研究、後起新藥發展—李德章、蘇燦隆專訪

李依庭/本刊編輯。

李德章(左)、蘇燦隆(右)。(王弘奕攝影)
身處在資訊爆炸與收集情報容易的大環境中,癌症,已是屢見不鮮、見怪不怪的一詞。但若是癌症降臨在自己或親友身上時,不論先前對於癌症的認識有多少,人人都期望能透過治療消滅或與癌症和平共處。因此,科學家無不對於這份願景及目標而努力。

李德章是長期致力於環境醫學和癌症致病機轉的研究學者,蘇燦隆則在藥物化學、合成與藥物設計有所長,兩人的研究室一同座落在中央研究院生物醫學科學研究所的大樓中。除了是同事關係外,其專長與研究項目看起來似乎無交集的兩人,在此因緣際會下,開始共同開發DNA烷化劑的新抗癌藥物。透過不斷的研發與改良,發表出多種能治療不同癌症的藥物。長達數十年的合作無間,讓兩人共同獲得第十三屆永信李天德醫藥科技獎──卓越醫療科技獎。

過去的研究
在談及兩人的合作之前,畢業於臺大生化所(現為臺大醫學院生化暨分生所)的李德章,專長於生化藥理和分子毒理學,一開始是以環境毒物之致癌相關的研究為主,進而從事抗癌的研究。「致癌的原因在於基因突變,使細胞產生突變進而發展出癌細胞,而對抗癌症則是換個角度將DNA破壞,導致毒殺癌細胞。這樣看來,不論是致癌或抗癌研究,共同的目標就是DNA。」

與李德章不同的是,從求學到工作階段,一路都離不開藥物設計及化學合成的蘇燦隆,當年就讀高醫藥學系時,就曾擔任生藥學的助教並進行天然藥物的相關研究。因著大學時期所奠定的植物鑑定和萃取天然藥物等相關經驗和基礎,遠赴德國柏林自由大學(Free University of Berlin)攻讀博士時,順理成章的選擇生藥及天然藥物研究所深造,並在就讀期間研究抗肝炎藥物的相關合成。畢業後,進入先靈(Schering)藥廠,爾後再轉往美國紐約史隆凱特靈癌症紀念中心(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, MSKCC),持續進行抗病毒與抗癌之核苷(nucleoside)藥物合成及開發研究。蘇燦隆在MSKCC的17年間傾注全力於研究抗病毒與抗癌的藥物設計與合成,並與鑽研藥理學的周廷潮學長共同合作。回到臺灣後,則專注DNA烷化劑藥物的研究。

DNA烷化劑(DNA alkylating agents)是一種細胞毒類化合物,為醫藥領域中存在已久的古老藥物,而它的發現,則可回溯至第一次世界大戰時被使用的化學武器——芥子氣(mustard gas),而後,科學家意外發現芥子氣能透過分子上的烷化基與DNA產生共價鍵結合,破壞DNA上雙股螺旋結構,達到殺死體內快速分裂的細胞,經過改良後,氮芥(nitrogen mustard)成為世界上第一種治療白血病和淋巴瘤的化療藥物。雖然氮芥能有效抗癌,但其最致命的缺點在於其化學性強,不論與癌細胞或健康細胞皆會產生交互作用,而導致強副作用,對病患身體帶來極大的負擔。「雖然知道對於身體會有危害,然而DNA烷化劑卻仍是現今許多癌症常使用的化療藥物。」蘇燦隆表示。

DNA烷化劑是老舊的抗癌藥物,也因為它的缺點成為許多科學家敬而遠之的藥物,是否值得繼續開發無法一言以蔽之,相較於義無反顧地進行藥物研發,其成功與否更需科學家具備伯樂相馬的眼光。蘇燦隆舉2個極為成功的抗癌藥物為例子,均為當初曾被忽略遺忘的DNA烷化劑,但後來經科學家發現是極具有臨床治療癌藥效:第一個為抗白血病的烷化劑——苯達莫司汀(Bendamustine),此劑早在1960年代就已被東德的科學家奧澤高斯基(Werner Ozegowski)與克雷布斯(Dietrich Krebs)所合成出,由於化合物包含嘌呤(purine)及氮芥的特殊化學結構,具有DNA烷化及抗代謝作用。但因當時東德正逢共產時代,1970年代僅在東德被販售並應用為抗癌藥物,一直到2008年才被美國FDA認可為治療慢性淋巴細胞白血病的化療藥物,其顯著的藥效令世人驚喜,比當時所使用的化療藥物效果更為出眾,2011年全美銷售約10億美金;另一個則是1970年代末期由英國所研究、卻一直到1987年才開發出的DNA烷化劑替莫唑胺(Temozolomide),歷經長時間的臨床試驗,於1997年才被認可並開始銷售,成為有效治療腦瘤的化療藥物,2016年的全美年銷售金額為約1.76億美金。由於長時間的被遺忘與延誤而喪失寶貴的專利有效期,此相見恨晚及誤判實為憾事。

合作的契機
「一直以來我的專長、所學就是藥學和藥理學,所以喜歡也習慣透過藥物化學、有機化學合成及藥物作用機轉的基礎來設計並修飾藥物。」因此,蘇燦隆計畫透過修飾化合物結構來克服烷化劑的缺點,針對其問題的所在,嘗試從烷化劑本身作用性強的特性下手,為此,如何降低其毒性則為至關要鍵。試想,若能增加化合物與癌細胞DNA兩者間特殊鍵結能力的專一性結合,就能有效地避免傷及人體正常細胞,「若烷化劑能像導彈一樣,只瞄準癌細胞上的DNA,並與癌細胞的DNA產生特殊的交聯結合(crosslinking)後爆炸,就能降低化療的毒性及致癌性(carcinogenicity)。」

蘇燦隆循著在美國的合作模式,找上了同一研究大樓的李德章,一個以DNA突變為致癌機轉、一個以透過DNA結合來降低烷化劑毒性為目的,共同研究目標皆為DNA的兩人,決定攜手研究以DNA為導向的烷化劑抗癌藥物,嘗試設計出化性較安定與副作用較低的抗癌藥物。兩人各自發揮所長著手進行合作,蘇燦隆開始針對改善烷化劑的化學不安定性、缺少與DNA結合的專一性及低水溶性等缺點,從化學的角度進行化合物的設計與合成一系列化合物,完成後的化合物則交給李德章,依循著實驗室長期發展並建立出的一套抗癌測試方法,進行藥物對各種不同人類癌細胞在試管及動物體內的抑制藥效實驗、探討化合物對DNA的傷害、抗癌藥效和作用機轉等。兩人將蒐集到的實驗數據進行分析及探討化學結構與藥效間的關係,再針對較有發展性的化合物進行結構修飾並進行最適化等步驟。而兩團隊的這一合作,也默默地就過了十幾個年頭。「很幸運遇到李德章,不管我設計出什麼藥物,他都願意進行測試研究,測試的結果不論有效或無效,也都願意跟我一起討論如何修正及改善。」

就像是由蘇燦隆利用各種化學元素煮出的一盤盤的無菜單料理,李德章在逐一品嚐後,挑出其中能接受的菜色,並回報一道道的試吃心得。蘇燦隆以此為喻:「我們的關係就像廚師與美食評論家,由他來告訴我煮出來的料理好還是不好、太鹹或太淡,針對這些指正我再來進行調整,做出符合大眾口味的佳餚。」

抗癌藥物的開發
合作期間所合成出的化合物已超過2000種,而在每一個數字編碼下,是兩人一次次修正及改良下所研究出的產物,都是為了能找出一個在人體內有最佳藥效及副作用低的藥物。「不可能一開始就能合成出完美的藥物,只能透過一步一步的設計、實驗和改進,來解決一個個問題。從合成的化合物中,先找出有藥效的,再從中選出安全性高且副作用低的,最後再將化合物進行最適化,改善其水溶性。」李德章說。 

經過多年的研究後,兩人也開發出多項與DNA交叉鏈接的烷化抗癌候選藥物,並與美國實驗室合作進行臨床前測試,「在藥物合成的部分,步驟少合成容易,成本低;在物化性部分則具有化學穩定性,並克服水溶性的問題;在安全性部分則具低毒性及高安全性等特性;而在廣效度方面,對肺癌、淋巴癌、肉瘤癌和結腸直腸癌等癌症都有顯著的療效,更重要的是能有效抑制對一般藥物已產生抗藥性的癌細胞。」李德章舉其中一種藥物為例。目前,這項藥物也已成功技轉給生技公司,「對於位處研發上游的我們而言,最希望的是有廠商接手我們所開發出的藥物,持續進行臨床試驗,將之發揚光大。」蘇燦隆接著說。

此外,研究團隊也進行另一類型的抗癌藥物的開發,蘇燦隆嘗試將兩種不同功能作用的分子接在一起形成雜合分子(hybrid molecules),其中一部分作用基團能與DNA產生交聯結合,另一作用基團則能抑制拓樸異構酶I及II。在動物試驗中也發現,此類化合物的抗癌效果比一般烷化劑藥物更加提升。李德章進一步解釋:「將兩種不同類型的化合物,放在一起後可以作用於體內不同的細胞,因為目前研究所知在腫瘤的微環境中,不只是腫瘤細胞生長,周圍的血管細胞也會增生,若透過雜合的方法,就能在抑制癌細胞的同時,又抑制周圍血管增生。」目前這項新嘗試也已獲得甚佳的結果,團隊則持續進行更多的佐證和安全性實驗,期望得到更詳細、更明確的訊息。

縱使嘗試將實驗做得更完整、研究得更透徹,但兩人也表示研究成果仍傾向於學術階段,「雖然現實的研究計畫終不足以支持整個下游的新藥開發,但是,就學術的角度而言,我認為所獲得的結果不只是新藥物開發,裡面還曾獲有許多學術上的新知識。」李德章強調,即使已有少部分進行技轉,但對於他們而言,在長達十多年的研究裡,最多的獲得是在於學術上的貢獻和那藏在細節中的基礎應用。蘇燦隆補充說:「從基礎研究著手以後才有能力開發新科技,所以,沒有學術上的基礎性,就沒有醫藥上的開發應用性。」

學術與產業的困境
然而,在臺灣,研發藥物對於學術界而言不只是一條漫長的路,學界新藥研發者更是必須面臨在專利申請與論文發表之間有所抉擇:新藥開發必須盡速申請專利,卻與需仰賴研究計畫與研究生畢業依據的論文發表相互牴觸,使現有的制度對於需較長時間進行藥物研發的學者而言,變成一個沈重的壓力。「在臺灣,對在上游進行藥物研發的老師而言相對辛苦,因為受限於一套制式的評分標準,讓許多老師對於藥物研發敬而遠之。」蘇燦隆更進一步舉美國為例,「發表論文的數目只是提供申請計畫時表明計畫主持人的一個經驗參考值,而不是絕對值。」二來則是因為法令的問題,針對近年來臺灣層出不窮、因產學合作而衍生出的創業及圖利問題,令學術研究學者戰戰兢兢,唯恐觸法。蘇燦隆也提出他的想法,「在美國,是政府不但鼓勵學者進行研究和創業,而且也協助初期研發。有一次,我問美國國家衛生院(NIH)的研究員,為何美國國家癌症研究所(NCI)願意免費幫忙各界進行多種癌細胞株或動物試驗的藥效篩選?他們的想法是,若透過他們幫忙篩選而讓某種藥物研發成功因而獲利,同樣也是在幫助提升美國新藥研發科技及促進美國經濟,造福人群。」政府不與民爭利,這樣的想法,就是國外與臺灣之間差距。......【更多內容請閱讀科學月刊第580期】

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