2018年3月27日

從數學看生物醫學―生物中的瞬息萬變與平衡

陳秀熙/臺大公共衛生學院副院長、臺大公共衛生碩士學位學程主任、臺大流行病學與預防醫學研究所教授。


以牛頓微分觀看醫學事件瞬間變化
有一位中學生的父親是內科醫師,當父親翻閱著著名內科學教科書Netter’s Internal Medicine時,看到其中一張圖片顯示一位中年男人吃完早餐後,口中叼著一根菸,但突然一瞬間心臟病發作而過世,中學生看到後問父親為什麼會這樣?父親回答:「月有陰晴圓缺,人有旦夕禍福。」他的高血壓病人中也有因為感染住院而罹患高血糖成為糖尿病患,在之後某日因抽菸而導致心臟病發死亡。這位父親這樣回答道出醫學疾病中個人病史差異及瞬間變化的特性,此現象若發生在一個族群當中,會有多少人會產生這樣的危險性?而這種瞬間危險的醫學問題其實可以用有趣的牛頓微積分及所衍生的物理力學來解釋。

牛頓(Isaac Newton)發明微積分除了受巴羅(Isaac Barrow)所教授的數學「極限」啟迪外,歷史上鮮少有人討論牛頓提出微分是因為牛頓幼年及早年求學飽受生活上瞬息萬變之經歷,在他大學畢業即將投入研究所期間,全世界(包括英國)爆發黑死病疫情,使得牛頓不得不返鄉休學2年,期間牛頓發明微積分也是宗教哲學中頓悟的經典例子,之後更成為物理化學定律之基礎。其中最重要的就是物理學的等速度運動及加速度運動,而後者更是牛頓第二運動定律的精髓:F(力)=m(質量)×a(加速度),他也因此在27歲時就成為年輕頂尖的數學教授。

牛頓微積分導衍出力學的速率對於詮釋醫學領域瞬間事件相當有用,但如果只利用物理速率(velocity)來討論醫學現象無法探討其危險性,必須加入相對速率(relative velocity)才可闡釋醫學小至細胞、大至人體死亡的危險性。

而相對速率在臨床醫學對於病人生命瞬間變化描述通常會以風險時間函數(Hazard function)來表示,其定義為:



如果再加入變化方向性(如同物理速度一樣),假使速度為等速度,則風險時間函數就如同圖一中A之水平線;若風險時間函數其相對速度是以加速度呈現,則如圖一中B之曲線,此情況適用於接受器官移植病人瞬間發生排斥危險性隨時間增加而增加;若風險時間函數其相對速度是先上升後下降,就如圖一中C之曲線,可以適用於經冠狀動脈繞道手術的病人其瞬間復發的危險性在開完刀之後第一個月最高,其後危險性就慢慢降低。

圖一:風險時間函數圖。
不同風險時間函數代表不同生物瞬間發生事件的相對速度和型態,如此就不難了解為何具有心臟病高危險的人,在早晨吃完早餐後抽菸發生心肌梗塞猝死之原理,抽菸在瞬間所產生作用力使得存活速率產生變化是極大關鍵,此例也道出風險函數是研究影響瞬間因子的重要量化指標,了解不同疾病相對速度型態及其影響因子對於疾病風險預測以及其預防及治療會有莫大貢獻。

若將上述風險函數應用於描述整體生物族群,只要將存活時間函數進行時間與空間(族群個數)轉換即可,例如一位病人存活5年,其存活時間質量相當於5位同樣病人存活1年,這樣的觀念非常適合解釋生物族群發病率,也就是在一定族群大小(以P表示),追蹤t時間(若以月為單位)後發生d個疾病,其族群發病率表示如下:


這也是生物流行病學中有名的發生率,而其實這個式子就是牛頓第二運動定律a=F/ma是加速度,F之作用力就是發病數,m就是追蹤人月數(相當於質量),其大小正是此人群數目及追蹤時間之聯合函數。運用上面方程式可以清楚描述不同族群大小在不同時間範圍內疾病發病加速度之大小,如此才不致於產生沒有正確使用牛頓第二運動定律分母質量推論錯誤之現象。例如社區A共500名民眾追蹤2年產生20位病人,而另一社區B的200位民眾追蹤5年產生10位病人,若不考慮追蹤時間,則社區A得病危險性(4%)低於社區B(5%),若使用上述牛頓第二運動定律,假設病人平均貢獻人月時間約為追蹤時間的一半,則社區A罹病平均加速度大約為:

社區B則為:

顯示社區A高於社區B,只有利用牛頓第二運動定律將與人數所形成的人月數(質量)才能正確表達族群發病率。

以牛頓積分預測生物長期累積危險
相對於牛頓微分在生物瞬間危險應用,牛頓積分也應用於生物長期累積危險,可以用來進行風險預測,其量化模式是使用存活函數,亦即一段時間存活(死亡)的機率。可以透過上述風險時間函數之式(3),用基本微積分導出下列方程式,得到存活機率與風險時間函數之關係:
上述風險時間函數若經過積分後,則變成累積風險,
若h(t)是相對等速度h(t)=λ,則累積風險是風險時間函數值為λ下與時間t所圍成的矩形面積。

此方程式可以用來計算不同追蹤時間下累積存活機率,這也是保險公司用來計算不同年齡不同疾病存活機率大小,可用來做為保險費用計算之依據。假設某一相對等速度(以月為單位)風險函數其值為λ=0.2,則存活函數為:

S(t)=e-0.2t

預測5年的存活率「S(t)」為37%,累積5年危險性「F(t)=1-S(t)」為63%。

生物醫學平衡現象數學觀
無論是瞬間或累積風險,在臨床醫學中這樣的事件通常是不可逆的,如果臨床醫學事件之間是可逆的,最有興趣的問題為是否會達成平衡?......【更多內容請閱讀科學月刊第580期】









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