2018年1月29日

阿茲海默症的過去、現在與未來

陳佩燁/中央研究院生物化學研究所研究員。


第一位阿茲海默症病人


圖一:迪特,第一個被診斷出阿茲海默症的病人。(Wikipedia)

圖二:阿茲海默是一位德國精神病學家,首先發表老年痴呆症病例,後來被命名為阿茲海默病。(Wikipedia)


1901 年,51 歲的迪特(Auguste Deter,圖一)進入阿茲海默(Alois Alzheimer,圖二)醫生的診間,當醫生問她的名字,她回答:「奧古斯特」,醫生問她的姓,她還是回答:「奧古斯特」,當醫生問她先生的名字時,迪特太太遲疑了一陣,然後回答:「我相信是……奧古斯特。」接著,醫生繼續問她其它的問題,迪特越來越緊張,而且答非所問,她無法說出她住在哪兒或是現在正在哪裡。當天的午餐她吃了豬肉和花椰菜,但是當醫生問她午餐吃了什麼時,她一邊嚼著肉,一邊卻回答:「菠菜」;當醫生請她寫下「5」這個數字時,迪特太太寫的是「一個女人」。從當時阿茲海默醫生與迪特的醫療對話記錄,我們可以發現病患無法聽懂問題,會回答完全無關的話,但是病患知道自己不太對勁。

1906 年,迪特過世,阿茲海默醫生檢驗她的腦,發現她的腦嚴重萎縮,而從顯微鏡下觀察到,銀染色後的腦組織切片,在其神經細胞外有粒狀斑塊,且神經細胞中有糾結的纖維。後來,科學家們發現這些粒狀斑塊是由Aβ胜肽(Aβ-peptide)聚集所形成的,因為這些斑塊被染色後有類似澱粉染色後的光學性質,因此也被稱為「澱粉樣斑塊(amyloid plaques)」,而神經細胞中糾結的纖維是由高度磷酸化的tau 蛋白(tau protein)聚集所形成的。「Aβ 澱粉樣斑塊(amyloid-beta plaques)」及「tau 蛋白神經纖維糾結(tau neurofibrillary tangles)」, 這兩個病理特徵的觀察是後來被命名為「阿茲海默症(Alzheimer's disease, AD)」的重要判斷依據。

早發性與晚發性阿茲海默症
2014 年,有一部電影《我想念我自己》(Still Alice ), 改編自潔諾娃(Lisa Genova)寫的同名小說,小說中充分描寫早發性阿茲海默症患者的困境、掙扎、無助,及家人在親情與現實之間的抉擇。故事的主人翁是一位語言學教授艾莉斯(Alice Howland),某一天她在日常的散步中開始發現自己有些不對勁,居然會找不到回家的路,在上課時會忽然想不起來自己要說的話,她積極的求醫,結果發現自己罹患了早發性阿茲海默症。因為她是高級知識份子,所以開始積極的閱讀文獻,參加臨床實驗,她以是否還記得自己家的住址及孩子們的個人資料判斷自己惡化的程度,甚至為自己準備好了自殺的方法,她留言提醒自己——當智能惡化到某一程度時要打開電腦中的某個檔案,檔案中安排如何找到她事先預備好的自殺用的藥片。然而,令人唏噓不已的是,當那天到來時,艾莉斯找到藥片,正準備行動,不知道是幸運或悲哀,她的先生正好跟她說話,在被人打岔後……她忘了她正要做的事。

早發性阿茲海默症的發生與基因有關,患者的基因帶有可加速Aβ 胜肽產生的突變,或是產生更容易聚集的Aβ 突變胜肽。顧名思義,早發性阿茲海默症的發病時間較早,大約4、50 歲,患者的病程惡化也比晚發性的快,這些致病的基因突變如果在家族間傳遞,又稱之為家族性阿茲海默症。也因為這些突變是跟Aβ 胜肽有關,所以很多阿茲海默症的治療藥物的研發都與Aβ 胜肽有關。

全球的阿茲海默症患者約有3500 萬人,早發性阿茲海默症佔所有阿茲海默症的比例其實不高,大約只有5%,大多數的病患是在65 歲之後發病,因此稱為晚發性阿茲海默症。晚發性阿茲海默症的成因不明,部分與基因相關,有40~60% 的阿茲海默症患者帶有APOE-ε4 型的基因,但並不是有這個基因就一定得病,只是機率較高。而帶有APOE-ε2 型的基因的人罹患阿茲海默症的機率較低,有趣的是,這2 個基因所產生的蛋白質其實只有2 個胺基酸不同而已。除了APOE 基因的因素,高血壓、高血糖、高膽固醇、第二型糖尿病、少運動與少動腦也被認為是導致阿茲海默症的危險因子。

阿茲海默症的治療與藥物開發
目前對阿茲海默症可以使用的藥物僅能用來控制症狀的惡化,如愛憶欣(Aricept)、憶思能(Exelon)等,而這些藥物常會引發噁心、腹瀉、失眠、嘔吐、肌肉痙攣、倦怠與食慾減退等副作用。雖然自2003 年後就沒有任何阿茲海默症的新藥被核准,但目前仍有許多藥物在臨床測試中。大部分的臨床測試藥物的作用目標仍是阻止澱粉樣斑塊的累積,在2014年,百健(Biogen)公司宣佈針對Aβ 胜肽的抗體——Aducanumab的免疫療法臨床1b 期的雙盲測試成
功〔註一〕,這項臨床測試與其它藥物的臨床測試最大的不同是「病人」,一般的阿茲海默症臨床測試的病人都是初期或是中期的病人, 而Aducanumab 測試的病人則是初期且失智情況較輕微的病人。參加測試的165 個病人, 每月靜脈注射不同劑量的Aducanumab 或安慰劑,
一年後以正子斷層掃描(Positron Emission Tomography, PET)觀察Aβ 胜肽斑塊在腦中的累積量,結果顯示劑量越高,病人腦中Aβ 澱粉樣斑塊的減少越顯著,且高劑量的Aducanumab 可減緩認知能力的衰退。這項臨床測試的結果讓科學家們對以澱粉樣斑塊為標的的研究重拾信心,百健公司馬上開始了2 項更大規模的臨床三期人體實驗,有100 多間研究中心和醫院參加,而臺灣也有6 所醫院加入,預計在2022年春天結束試驗。

另一方面,禮來(Eli Lilly)公司也將之前以另一種抗體Solanezumab進行的2次臨床三期人體實驗失敗的結果進一步分析,發現這個測試結果雖然失敗,但是對其中症狀較輕的病人好像有效,於是禮來公司又開始了一項Solanezumab 的臨床三期人體實驗,很可惜的是,2016 年11 月禮來公司再度宣布實驗失敗。

雖然這項結果令人失望,但是失敗的原因很可能是參加實驗的病患篩選和實驗期間不夠長的關係。不過,在2017 年維也納舉辦的阿茲海默症∕帕金森氏症國際會議上,免疫療法還是會中被熱烈討論的話題之一,除了百健公司,目前還有多家公司的抗體正在臨床測試中。

本著「雞蛋不能放在同一個籃子裡」的原則,除了阻止澱粉樣斑塊的累積,現在也有許多正在進行中的臨床實驗是針對其他標的來開發的。例如,高血糖會促進神經發炎反應,阿茲海默症患者腦中胰島素量較低,若從鼻腔給藥,胰島素可以進入腦而較不會影響全身的血糖濃度。有幾項小規模的臨床研究結果目前看來蠻有希望,像是2013 年開始美國進行了一項名為「SNIFF」的胰島素鼻腔給藥對減輕失憶的臨床研究,預計2018 年結束。此外,也有針對阻止tau 蛋白聚集、tau 蛋白磷酸化或是神經訊息傳導和抗發炎的藥物,還在進行臨床實驗中。

對於阿茲海默症的治療,根據之前多項失敗的臨床實驗的結果,可以得到2 項主要結論,一要「早」,二是要「久」。「早」是指治療要趁早,因為神經細胞一旦受損或死亡,要想回復是很困難的,因此選擇參與阿茲海默症臨床實驗的病人就非常重要;「久」是指治療的時間可能需要很久,從非常初期的輕微失智到發展成阿茲海默症,平均需要4.3 年,所以只是幾個月或是1、2 年內的臨床實驗可能看不出效果,也因此治療方式最好是以不會引發副作用的低劑量長期使用。例如在Aducanuma 臨床1b 期的測試雖然成功,但是90% 以上的病人有副作用,165 人中就有20人因副作用而中途退出測試。

尋找初期的阿茲海默症患者來參加臨床實驗並不容易,如何評斷什麼程度的失智可以被診斷成初期阿茲海默症患者?英國的科學家發展了一套「海洋英雄的追尋(See Hero Quest)」的APP 遊戲程式,希望藉由遊戲的方式,瞭解不同年齡、性別、教育程度的人應該有的空間記憶及反應能力,這個遊戲目前已經吸引了全世界超過270 萬人上網去貢獻一己之力。科學家們希望利用這些資料,未來可以幫助醫生判定病人的失智程度及臨床實驗的效果。

圖三:阿茲海默症患者的磁振共振攝影圖。(Shutterstock)


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