2017年2月22日

不造假數據的真實想像

作者/蔡孟利(《科學月刊》、《科技報導》總編輯。)

論文造假案若不考慮是否在審稿層次有如當年陳氏兄弟的問題,那麼有個比較深層的疑惑是,他們為什麼編得出讓審稿人與期刊主編都接受的內容?越來越多的生醫造假論文通得過科學界的同儕審查,暴露出一個可能被我們忽略的學術課題:我們對於生物學的「機制」認知過於簡化。

「機制」在現代生物學的研究裡,通常是以「因為B,所以造成A」的方式來闡述;而B,一般的共識是某種分子(通常是蛋白質)或離子。但如果發現操控B了,A居然無法完美的如預期變化,那就代表B與A之間,應該還會有個C──亦即,因為B造成C(的增加或減少、活化或不活化),所以C就會促成A;若操控B居然無法完美的預測A的變化,是因為有個不會跟B作用的D居然會跟C作用,因而影響了A的產生。這個架構可以一直內插擴充,也可以外插繁衍,形成在細胞示意圖內畫滿箭頭的「某某某之調控(或致病)機制」,然後,研究者就可以順著這些箭頭大聲宣稱,「我找到解決的辦法了──你看,只要阻斷這裡就解決了,不是嗎!」



這非常符合現代人對於科學的現代看法之生物學詮釋:有邏輯、易說明,而且導引出明確可行的應用方向。也因此,造假者只要把握住某系列箭頭的思路,就很容易架構出一個合理的開展。加上,目前對於不管是分子或是離子存在的證據,都是藉助於各種顯像技術的間接證明,不是一坨黑就是一坨亮,自然,人工作圖就有上下其手的空間了。造假者如果不斷得逞,很可能會因為這些信譽卓著的期刊接受了他們的「人工作圖」法,而更加合理化其想像中的生物學架構──「即便不造假,如果實驗做的夠好,也一定會出現這樣的結果!你看,審稿人與這麼好的期刊總編輯都接受我的想法,可見我的推論應該是對的。」

一個造假集團,有那麼多人長年來都以造假的手法生產論文,或許,內化在他們心中的,是一個堅信用推理就能得出的生物學。當然,推理是研究工作重要的一環,即便是生物學亦然;不過推理若沒有獲得「真實」實驗證據支持的話,那就只是科幻小說。但若是真做實驗了,也有數據了呢?

生物學的發展,重心一直在「實體結構」上面,最常用的表達方式是「看圖說故事」,亦即對於已知的實體構造,經由類比的聯想去闡釋其功能,是以理論的成功與否,就端賴其能否將所觀察到的現象良好的嵌附到已知的實體結構上(亦即哪種東西、那種東西長什麼樣子)。也因此生物學對「機制」的詮釋方式通常是,對於手邊各種已知存在的實體結構,儘可能的找出一套「合理的類比」方式來概括它們。這樣的詮釋不需要是量化模型,它擁有很大的彈性空間,可以隨時因為新的結構資料加入而修改或擴充。

這種處境的來由,一般是歸因於目前物理、化學尚不夠發展至足以關照生物學所包含的複雜運作。但是另一個使生物學難以量化的重要原因卻不容易被察覺到,亦即生物學的實驗中,就算是研究者自認嚴謹的操作,仍然充斥著許多可隨手拈來的誤失。這些誤失有些是考慮不周所致,但更多是出自於莫可奈何的「有心」之誤。

這裡的「有心」指的是,對生物學的實驗者而言,每一次的操作,都是新的創作。

兩次相同流程的實驗操作,在許多細節的取捨上絕無法一致。例如,當你剝開老鼠的頭蓋骨準備搜尋其深層腦部區域時,整個手術過程中會破壞多少血管、多少腦表層組織,沒有任何實驗者能保證在兩次操作中完全一致;分子生物實驗所使用的細胞,即便是同在一盤內的單一細胞株之細胞們之間,光看盤子內各個細胞的不同長相,即可知亦存著潛在的差異。這種在實驗報告中不會提到、也難以提到的「重複的困境」,對生物學研究的影響是,許多誤差來自於實驗者對於各種程序認知與操作的差異,此種差異可能加深或抵銷統計學上的顯著性,而使得真相更加迷離。

因此雖然統計學廣泛的出現在生物學的實驗報告中,但是顯著相關也好、不相關也好,我們通通無法分析出誤差的真正來由。所得到的平均值,也就無法為量化推理所運用,通常只能用來作為定性描述的依據。這使得生物學自然捨棄了數理邏輯的推演,而更依賴直觀的解釋。

歷史學家黃仁宇先生在《赫遜河畔談中國歷史》中寫過一段話:「我們今日以長時間遠距離的姿態觀測,「周禮」確在很多地方表現當時行政的精髓……,其癥結則是中國的中央權力,在技術尚未展開之際,就先要組織千萬軍民,所以只好先造成理想的數學公式,向下籠罩著過去,很多地方依賴理解能力,不待詳細的實地經驗。」,「很多地方依賴理解能力,不待詳細的實地經驗」,就是生物學的困境。

舉個簡單的例子,一般細胞內鈣離子的濃度在100 nM時便能維持正常的功能運作,如果鈣離子濃度因某些刺激而升高,通常至10000 nM時便可以引起許多訊息傳遞的事件。以大腸桿菌的體積是10-15公升為例,可以得到在平時大約有10顆,有什麼刺激時大概有1000顆(隨著大腸桿菌體積的估計會略有出入,但數量級就在10的一次方與三次方左右)。

若鈣離子的直徑以0.2奈米、大腸桿菌的長用2000奈米、底部直徑用800奈米估算,所以大腸桿菌的長可以疊1萬個鈣離子,底部可以舖4千個鈣離子。也就是說,如果鈣離子是一個身高170公分、不會太胖,正面看起來大概60公分寬的人站著,那麼侷限住他活動的範圍就是底面積約4.52平方公里的土地和高17公里的天空。4.52平方公里大概比4個臺大校總區還大一些,17公里的天空,比747客機飛行高度12公里還要再多個5公里。

1千個人站在4倍大的臺大校總區土地上仰望著比白雲還高的藍天。(臺大學生人數約為3萬2千人);滄海一粟……到底要如何分給那些密密麻麻的箭頭?

還有更深層的。細胞內鈣離子濃度的測定,不管是以外來的染劑分子或是基因轉殖的螢光蛋白,都是以其與鈣離子結合時的螢光強度變化來間接推算游離鈣離子的濃度。在此當下,細胞內若要保持沒有與螢光分子結合前那樣多的游離鈣離子,則當下細胞質內的鈣離子總數勢必需要高於螢光分子存在前。因此那些細胞內維持鈣離子濃度的運輸與儲存,以及相關能量供應的情形也就不會是原來的樣子。

況且,一個與鈣離子有高度結合力的螢光染劑或蛋白,必定與其他受鈣離子調節的蛋白分子競爭鈣離子之歸屬,此狀況下我們又如何保證這些螢光方法不會影響鈣離子的行為?我們又如何能放心的說以這種方法可以測量出鈣離子在活細胞內的動態分布?這就是生物學的「測不準原理」之微觀困境。觀測者及儀器成了被觀測對象不可分割的部分,觀測者通過他的工具和現象之間總是存在著不可避免的相互作用,使得我們無法觀察到真相。


即便是不造假的數據,我們也要小心對真實的想像。

1 則留言:

匿名 提到...

這個思維,我也認同。
個人看法如下:
在這楊振寧 教授獵下 諾貝爾獎之際,造訪 陳省身 教授曾有的感言一樣。
楊 教授談到「yang-mills」規範場與 微分幾何裡的數學邏輯推論,陳 教授們的工作,有密切吻合之處⋯⋯
我提出另一種,潑冷水的觀點,即「宇宙演化論」(我姑且暫以名之),以物理事實對於這些「對稱性」,「封閉性」的「物理現象」
乃是「演化」過程中的一環而已。
這是其一。
其二,就是 陳省身 教授以自身經歷的看法下,不看好「四大作用力」的統一。我突發奇想,若宇宙緣自一奇異點,那麼是否有第五作用力而得以「統一」。按照當時的目標,就是要統一,不過我認為,這過程的「人為勉強」太多,「推論假設狀態」亦不少。
其三,量子力學的學術歷程,在我看來,「更加明顯」。
其他科學學術上的,假說,推論,多得不得了。
明明白白的顯現人們的研究之不足,但卻也是我們向前行進的指標。